全球第二款肿瘤免疫疗法产品获批上市 攻克癌症还有多远

【财新网】（记者 刘佳英 实习记者 王一妃）美国FDA（中文称食品药品监督管理局）的新动作再次掀起对肿瘤免疫疗法的关注。继全球首个CAR-T产品Kymriah上市一个多月后，美国FDA又于10月18日批准了全球第二款CAR-T产品Yescarta，用于治疗对其他疗法无响应或者接受过至少两种治疗方案后复发的特定类型成人大B细胞淋巴瘤患者。

CAR-T疗法全称“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，其关键在于从患者血液中抽取部分免疫T细胞，通过基因技术改造使T细胞能够识别肿瘤抗原，接着将这些改造、扩增后的T细胞回输到患者体内，使其能在相对短的时间如几个月内，清除患者体内的癌细胞。

与传统化疗药、靶向药等癌症治疗方式相比，理论上CAR-T疗法是利用患者自身的免疫系统，而非外来药物去攻击癌细胞，可能对大部分癌症类型都有效，包括经化疗、手术等多种方式治疗都无效的患者。

美国市场研究公司MarketsAndMarkets去年9月曾发布市场分析报告称，2021年全球癌症免疫疗法的市场规模有望从2016年的619亿美元增长至1193.9亿美元。两种CAR-T产品Kymriah、Yescarta相继上市，则令许多科学研究者、医药研发行业受到鼓舞。

两种CAR-T产品的获批，均引起了剧烈的市场反应。2017年8月28日，全球制药巨头吉利德与Kite制药联合宣布，吉利德将以每股180美元的价格收购Kite制药，而由kite制药研发的Yescarta上市后，此前已收购kite制药的吉利德公司股价在当日美股盘后交易中一度上涨4%。

但由于CAR-T疗法尚属新生事物，目前已经上市的两种CAR-T产品均被限制在某种特定癌症治疗范围内，其更确切的效果、不良反应的抑制方法也尚待进一步观察、研究。

新疗法效果几何

比如最新上市、由Kite制药研发的Yescarta，其只适用于部分难治的或复发的成人大B细胞淋巴瘤患者。成人大B细胞淋巴瘤在成人淋巴瘤中较为常见，向下又可细分为弥漫性大B细胞淋巴瘤、转化型滤泡性淋巴瘤、原发纵膈B细胞淋巴瘤等多种类型，而Yescarta只获批用于前三种类型。

在Yescarta的临床试验中，其样本量与药物临床试验相比数量较小，但对濒临绝望的癌症患者来说，Yescarta所表现出的效果，仍令美国FDA授予了其突破性疗法认定、优先审评资格。

在一项包含100多名复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者的多中心临床试验中，Yescarta治疗给患者带来的完全缓解率达到51%。

在医学领域，完全缓解率是用于衡量药品或治疗方式效果的重要指标。比如在诺华旗下全球首个CAR-T产品Kymriah上市之前，其在包含63例难治或复发性B细胞前提急性淋巴细胞白血病（简称ALL）患者的临床试验中，表现出了63.5%的完全缓解率，其中40例患者在治疗后的前三个月内实现完全缓解。

全球首个CAR-T产品Kymirah上市后，即被业界视为人类抗癌历史上的标志性事件。在传统癌症治疗手段中，用外来药物杀死癌细胞的同时，也会极大损害病人身体，导致患者免疫力下降，而且由于癌细胞进化速度较快，其可能会对一些药物产生耐药性。

而CAR-T疗法的出现，似让医学界看到了攻克癌症的另一种可能。医学界早已发现，癌症之所以难治愈，很大程度上是因为癌细胞本质上是变坏了的人体细胞，免疫系统不会轻易对癌细胞展开攻击。CAR-T疗法则理论上是把患者自身变成药厂，量身定制治疗方案，通过调动患者自身免疫系统的能力，抑制癌细胞的进化，从而降低患者复发的几率。

机遇挑战并存

来自美国临床试验数据库ClinicalTrials网站的资料显示，全球已有400多个与CAR-T疗法相关的临床研究项目，其中不乏辉瑞、诺华、罗氏等全球制药巨头的身影。中国截至今年6月19日，也有120多个经注册的CAR-T临床研究项目。

但大部分CAR-T产品的研发还处于临床一期试验阶段，已经上市的两种CAR-T产品其效果也待实践检验。此外，CAR-疗法的不良反应已经引起普遍关注。这其中比较典型的是细胞因子释放综合征，即CAR-T在清楚癌细胞的过程中，可能使患者免疫系统被强烈激活，从而攻击正常细胞和器官。

2017年9月，法国制药公司Cellectis官网发消息称，在该公司CAR-T疗法UCART123的一期临床试验中，一名78岁的急性浆细胞样树突状细胞瘤（简称BPDCN）男性患者，在接受CAR-T疗法约10天后死亡，期间他经历了5级细胞因子释放综合征和4级毛细血管渗漏综合征。

其余公司如Juno医疗公司、Kite 制药公司等，也分别在部分CAR-T产品的临床试验阶段，遇到了患者因CAR-T严重不良反应而死亡的情况。还有些受试患者经CAR-T治疗后，没有产生明显效果，尤其对于实体瘤，CAR-T疗法面临的挑战更多，比如如何进入实体瘤，如何抵御实体瘤的免疫抑制分子等问题。

在中国，由于2016年5月“魏则西事件”的发酵（详情参见财新网专题“魏则西之死” ），很多公众对癌症免疫疗法持谨慎态度。大学生魏则西生前接受的CIK-DC疗法，与CAR-T疗法同属细胞免疫疗法，因主管部门监管不力，前者曾成为医院“谋财不害命”的生意。

而中国癌症患者有限的支付能力，也可能使CAR-T疗法的市场应用存在困难。以诺华旗下的Kymriah为例，该CAR-T产品定价高达47.5万美元（折合人民币300多万元），这对许多患者来说无异为天文数字。目前已有学者、企业在研究降低CAR-T治疗成本的方法，其价格走向未来或会出现变化。■