柳叶刀：不明原因儿童肝炎，或与新冠病毒超抗原相关

自2022年4月5日英国向世卫组织通报儿童不明原因急性肝炎病例异常增多，截至目前，已在全球二十多个国家和地区发现了至少348例不明原因儿童急性肝炎。

该病最初在欧美等国被发现并引起重视，之后蔓延到亚洲地区。4月25日，日本首次报告疑似出现首例不明原因儿童急性肝炎病例，5月13日，日本全国新增5名不明原因儿童急性肝炎疑似患者；韩国也于5月10日表示于当月1日发现首例不明病因儿童肝炎疑似病例。

而关于这场不明原因儿童急性肝炎的“凶手”，却一直疑窦丛生。早在4月21日的时候，英国卫生安全局（UKHSA）的报告里，就将腺病毒列为“头号嫌疑人”，但腺病毒致病性低，且很少会引起肝衰竭。

近日，发表于《柳叶刀·胃肠病和肝病学》（The Lancet Gastroenterology &Hepatology）的一篇研究则认为，不明原因儿童急性肝炎可能与新冠病毒的超抗原相关。

腺病毒感染很少导致严重后果

根据欧美等国已有的不明原因儿童急性肝炎病例报道，这些肝炎病例的症状包括发烧、疲劳、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、尿色深、大便颜色浅、关节痛和黄疸。有些患儿甚至病情严重，需要肝脏移植。

（图源：图虫创意）

目前已有数据提示，腺病毒感染可能是此次不明原因儿童急性肝炎的潜在原因。

美国阿拉巴马州公共卫生部发布消息称，他们对9例感染儿童进行调查，发现9例全血检测腺病毒均阳性，其中5例进行了基因测序，均证实为41型。

苏格兰13例患者中有5例腺病毒粪便、呼吸道和/或血液标本阳性，英国接受腺病毒检测的重症急性肝炎儿童中，有72%的患儿腺病毒阳性，而且需要肝移植的患儿腺病毒DNA载量是其他患儿的12倍以上，对11个血样腺病毒阳性患儿进行了分型，也都是41 型。

据此，英国卫生安全局（UKHSA）及苏格兰公共卫生部（PHS）认为，腺病毒感染导致急性肝炎的可能性最大。

但实际上，对于免疫力正常的人来说，腺病毒致病性很低，腺病毒41型也不是罕见的亚型，腺病毒在急性胃肠炎儿童的粪便中检出率为 4%~17%，其中70%为F组的40型或41型，根据我国肠道腺病毒感染的相关流行病学数据显示，在腺病毒阳性中，41型是最常见的。

腺病毒感染通常是自限性的，以前也没有过腺病毒41型会导致严重急性肝炎的报道。只有对于免疫受损人群（器官移植、艾滋病患者等），腺病毒感染才可能导致严重后果。

此外，在患有急性肝炎的儿童肝活检中也未检测到腺病毒。因此，关于腺病毒导致这场不明原因儿童急性肝炎的说法，很难立住脚。

新冠病毒感染或许才是主因

虽然腺病毒本身“能力有限”，但如果它并不是“单独作案”呢？

近期发表于《柳叶刀·胃肠病和肝病学》的这篇研究认为，新冠病毒感染才是不明原因儿童急性肝炎的主因，腺病毒只是诱导放大了这种免疫异常。

（图源：The Lancet Gastroenterology &Hepatology）

根据已有的病例数据，以色列12例患者中，有11例感染了新冠病毒，在英国报告的病例中，有18%被确诊为新冠肺炎，世卫组织欧洲区域办事处在5月13日的报告中表示，该区域16岁及以下儿童的不明原因急性肝炎病例情况显示超过七成曾感染过新冠病毒。

对此，该文章作者认为，儿童新冠病毒感染可能导致了体内病毒库形成，即新冠病毒在胃肠道中的持续存在可导致病毒蛋白在肠道上皮细胞中反复释放，从而引起免疫激活。

这种反复的免疫激活可能是由新冠病毒的刺突蛋白中超抗原基序介导的，该基序与葡萄球菌肠毒素B相似，能触发广泛和非特异性的T细胞激活。这种超抗原介导的免疫细胞激活已被认为是引起儿童多系统炎症综合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children，MIS-C）机制。

超抗原是指能在极低浓度下（1-10ng/ml）即可非特异地刺激多数T细胞克隆活化增殖，产生极强免疫应答的物质。

2020年4月，来自英国的报道记录了类似于不完全性川崎病或中毒性休克综合征的儿童表现，随后，世界其他地区有类似患儿的报道，英美儿科危重症学界将这种情况称为儿童多系统炎症综合征。

儿童多系统炎症综合征多出现在新冠感染后的2~6周，少数可在6周以上才发作，主要症状为发热、胃肠道症状（腹痛、呕吐、腹泻）、皮疹、结膜炎、黏膜受累（嘴唇红肿、草莓舌）、神经认知症状（头痛、嗜睡、意识模糊）、呼吸系统症状（呼吸过速、呼吸困难）等，严重者可出现休克、心律失常、急性呼吸衰竭、急性肾损伤、肝炎等情况，甚至导致死亡。

基于儿童多系统炎症综合征及相关数据，文章作者认为，最近的不明原因儿童急性肝炎发病原因可能与此类似，患儿先感染了新冠病毒，在肠道中出现了病毒库，之后又感染了腺病毒，而腺病毒使超抗原介导的影响更明显，进而引起免疫异常。

（腺病毒增强新冠病毒超级抗原介导的严重急性肝炎的病理学示意图/图源：参考文献[2]）

在文章最后，作者建议对出现急性肝炎的儿童的粪便进行持续的新冠病毒监测，并调查患儿的T细胞受体偏移和IFN-γ上调，因为这可以提供新冠病毒超抗原的证据以及腺病毒41型敏感宿主的机制。如果发现新冠病毒超级抗原介导的免疫激活的证据，则应考虑对患有严重急性肝炎的儿童进行免疫调节治疗。

总之，相较于英美等国总是避开新冠病毒往腺病毒上扯，《柳叶刀·胃肠病和肝病学》上的这篇文章，是继以色列卫生部之后，第二个明确表示不明原因儿童急性肝炎与新冠病毒感染相关的研究（虽然该文只是通信论文，属于理论假设，缺乏直接证据）。

当前的已有数据显示，不明原因儿童急性肝炎或许与腺病毒感染有关，但腺病毒很可能不是唯一致病因素，新冠病毒感染导致的免疫异常也许才是主因。

对此，我们按照新冠肺炎的防护措施，勤洗手、戴口罩、少聚集，按要求接种新冠疫苗，对于预防这种急性肝炎，也是有积极意义的。

（图源：图虫创意）

编辑：春雨医生

参考文献：

[1]姚开虎,孟庆红,于丹.儿童不明原因急性严重肝炎病例调查进展[J/OL].中国当代儿科杂志:1-9[2022-05-16].https://kns-cnki-net.webvpn.scut.edu.cn/kcms/detail/43.1301.R.20220512.1825.002.html

[2]Petter Brodin,Moshe Arditi,Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens Published:May 13, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00166-2

[3]UpToDate,COVID-19：儿童多系统炎症综合征(MIS-C)的临床特征、评估和诊断,https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/covid-19-multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-mis-c-clinical-features-evaluation-and-diagnosis#!

版权声明：本文为春雨医生原创稿件，版权归属春雨医生所有，未经授权禁止转载，授权与合作事宜请联系[email protected]