新冠疫苗奠基人光速拿诺奖!背后,两位不得志科学家的故事令人动容(组图)
万众瞩目的诺贝尔生理学或医学奖获奖者公布:
授予Katalin Karikó博士和Drew Weissman博士,以表彰两人“在核苷碱基修饰方面的发现,使得开发有效的针对COVID-19的mRNA疫苗成为可能”。
(左:Karikó 右:Weissman)
简单来说就是,Karikó和Weissman两人的研究成果,是新冠mRNA疫苗得以成功问世的关键!
凭着毅力和执着,Karikó博士多年来锲而不舍地推进mRNA的研究,她一度缺乏经费,没有团队,没有教职,凭着一腔孤勇坚持科研。
之后她幸运遇到了志同道合的同伴Weissman,两人合作实现了技术突破。
这一切,由Karikó博士萌芽,之后开枝散叶,聚集了越来越多的学者,最终为人类开辟出了一条攻击疾病的新路!
(Karikó博士)
艰难的起点
1955年,Katalin Karikó出生在匈牙利一个小镇,父亲是个屠夫,母亲是个图书管理员。家里虽然不富裕,但从小就对科学兴趣浓厚的Karikó,那时就立下了当科学家的志向。
她成绩优异,后来进入知名学府塞格德大学后,拿到了生物化学博士学位。之后进入匈牙利生物研究中心,继续从事生化领域的研究工作。
她当时主攻的方向就是mRNA, 但是干了很久,没有什么突破,也没有其他的研究成果。
好景不长,1985年,她的实验室突然断了经费,Karikó没有了出路,在多方努力后,她决定和丈夫前往美国寻找科研机会。
(Karikó和丈夫女儿)
半年后,来到美国的Karikó在费城天普大学觅得一个职位,勉强维持生活。然而在学术上还是各种失败,没什么成果,直到最后大学再也不给她研究经费。
四年后,Karikó被宾夕法尼亚一位专家聘去当助理研究员。
在这里,Karikó生平第一次投入全部精力,研究信使核糖核酸,也就是通常所说的mRNA…
(电子显微镜下的mRNA)
mRNA在当时是一个比较冷门,鲜少人愿意涉足的研究领域。
简单来说,mRNA的运用前景是这样的:
脱氧核糖核酸DNA是携带生物(包括人类)遗传信息的,而信使核糖核酸mRNA也广泛存在于人体内,它能从DNA转运遗传信息,带给细胞里的核糖体,指导核糖体合成相应的蛋白质。
所以,如果能找到办法操纵mRNA,就能指导人体合成相应的蛋白质,对抗某些许多特定的疾病。 这无异于一条治疗疾病的捷径!
“操控mRNA,激发人体细胞产生我们需要的蛋白质,从而治愈疾病”。
这幅图景看起来无比美好,却也被众多学者抨击为不切实际。 因为mRNA很脆弱,一旦把它从细胞分离出来之后,mRNA会在很短的时间里降解..
所以在很长的时间里,科学界没什么人在研究mRNA..
唯有Karikó坚信,一定能找到办法实现操控mRNA。
哪怕这条路无比坎坷,荆棘丛生…
命运的转折:遇见Drew Weissman博士
Karikó就这样继续着mRNA的研究,她工作异常刻苦,常常废寝忘食,但收入却少得可怜。
很长一段时间,她的年薪都没超过6万美元,却仍在困境中依旧坚持研究。
黑暗中摸索的Karikó,有了最初的构思:
把mRNA注射进入细胞里,诱导它们产生一种新的蛋白质(称为受体蛋白)。
然后Karikó和同事标记一些带有放射性物质的分子,这些分子是原来的细胞结合不了的。
如果注射mRNA之后,新细胞能结合这些放射性的分子,就说明mRNA成功诱导细胞产生了新蛋白!
这个实验看起来合理,却遭到了其他同行的一致嘲笑。
(右:Karikó 左:Karikó的丈夫)
Karikó不顾冷嘲热讽,坚持做完了这个实验。
命运的一天到来了,Karikó和同事守在检测器前。
看着打印机跳出来数据,显示细胞里的确含有原先不存在的新蛋白。
也就是说,Karikó注射进细胞的mRNA,真的可以让细胞合成想要的新蛋白。
Karikó事后回忆,那一刻,她突然有了一种“造物主”的感觉…
(Karikó近照)
谁能想到,研究刚刚有起色, Karikó便遭遇了当头一棒。
上司突然离开学校另谋出路,Karikó的研究刚刚出现曙光,便再度失去了支持。
除非有别的实验室愿意收留她,否则她很难继续留在宾夕法尼亚大学研究mRNA了。
那是一段令Karikó不堪回首的岁月,她从教授降职为研究员,还被检测出癌症,丈夫因签证被困匈牙利。
她投入大量精力研究的mRNA技术,到了难以为继的地步。
(Karikó在实验室)
即便是这样艰难的环境下,Karikó依然没有停下对mRNA的研究。
那时候的Karikó,宛如黑暗中的孤勇者。
好在天无绝人之路…
1997年,宾夕法尼亚大学调来了一名新的学者,他就是Drew Weissman博士。
两人在复印机旁偶然相遇,Karikó聊起了自己不受待见的mRNA研究。
Weissman博士在一旁听得入了神。
(Weissman博士)
Karikó越说越起劲,当场夸下一句海口:
“我能用mRNA做出任何东西(蛋白质)!”
Weissman博士也激动地问到:
“能作出艾滋病的疫苗吗?”
Karikó看着Weissman博士,斩钉截铁地说:
“当然,当然,我能做到!”
因为这句话,原本研究免疫系统的Weissman博士当场拍板决定:
联手Karikó,两人一起研究mRNA!
当时的Weissman 一直在做HIV疫苗方面的研究。也是一直没有突破。 学术生涯也不是很顺利。一方面也是因为HIV是一种很特殊的病毒。科学界一直搞不定,Weissman也属于搞不定的那其中一人。
(左2:Karikó 右1:Weissman)
孤立无援地研究mRNA数年后,Karikó终于迎来了志同道合的战友。
有了Weissman博士的支持,多了点资金,多了点团队,Karikó终于可以大展拳脚了。
攻克mRNA技术
新的征程开启。Karikó 之前那个注射mRNA的试验是在培养皿里完成的。两人联手的第一步,是在动物身上复现曾经的实验。
注入mRNA,让小鼠的细胞产生新的受体蛋白。
然而,这一步很快遭遇了失败。
注射了mRNA过后的老鼠状态都很差,引发了很严重的炎症反应。
后来他们发现,之所以出现这样的结果,是因为动物的免疫系统会把mRNA当作外来物攻击,令它无法发挥应有的作用。
这又引出了另一个问题:
人体里每个细胞都能产生自己的mRNA,用来诱导DNA合成相应蛋白质,为什么Karikó和Weissman制造的mRNA会被免疫系统区别?
能不能让它也被免疫系统接纳呢?
(tRNA形态图)
两人经过分析思考,找到了重要的突破口:
另一种名为转运RNA( tRNA)的物质,在进入动物体内后就不会被免疫系统攻击,只因它含有一种名为假尿嘧啶核苷( pseudouridine)的化学修饰,令它能骗过免疫系统的识别和反应。
如果给mRNA装上同样的化学修饰,不就能骗过免疫系统,进入细胞发挥作用了吗?
一段时间的研究攻关后,Karikó和Weissman果然成功给mRNA披上了化学修饰,让mRNA进入细胞后不受免疫系统攻击。
2005年,两人将这一研究成果写成了论文发表,这篇论文命运多舛,在被《自然》和《科学》两大期刊拒绝后,最终在《免疫学》杂志上发表了出来。
正是这篇在当时不大起眼的论文,成为了日后众多疫苗,基因药物得以成功的基石。
(Karikó和Weissman的论文截图)
让mRNA在细胞里不受免疫系统攻击只是第一步。
接下来的难点是,怎样让大量mRNA顺利进入人体细胞?
要知道,mRNA是一种非常脆弱的分子,让它们像疫苗或药物一样,进入血管里运输,最终抵达细胞,是一个异常艰难的过程,很容易就被人体环境中的酶等物质撕碎。
要让mRNA抵达人体内后能渗入细胞,还需要给mRNA进一步穿上防弹衣,让它得以通过血液里的枪林弹雨。
好在这一切,已经有同行的成果可以直接应用,那就是名为脂质纳米颗粒(Lipid Nanoparticle,LNP)的技术。
这是一项80年代就开发出来的技术,开发者为加拿大学者Pieter Cullis教授。
(Pieter Cullis教授近照)
脂质纳米粒(Lipid Nanoparticle,LNP)是Cullis教授开发的一种脂质纳米微粒,它由多层脂质体(liposome)组成。
研发的早期,医生经常使用LNP包裹一些抗癌化学药物,将它们护送到指定部位后进入细胞。
Karikó和Weissman开始思考,LNP能不能用来包裹mRNA,成为mRNA的防护盾呢?
答案是肯定的。
在这方面,Cullis教授早就做过一些尝试,但是发现无法克服LNP含有毒性,还附带有可撕裂细胞膜的电荷等毛病。
到了2004年,一位名叫MacLachlan的学者接过了接力棒,他花了几年时间,使用可电离脂质进行尝试,最终克服了以上几大难点。
成功解决了给mRNA穿防弹衣的问题。
(MacLachlan教授)
之后的几年里,Karikó和Weissman的研究再度陷入经费短缺,无人关心的境地。
mRNA技术大规模运用于人体也依旧停留在理论阶段,
要实际运用,需要一个契机。
只是谁也没想到,这样一个的关键契机,竟然是新冠疫情带来的。
2020年,新冠疫情在全球大范围肆虐。这一年,为了研发出有效的对抗新冠病毒的mRNA疫苗,世界各国各大医药都拿出了资金来支持。
Karikó所在的德国BioNTech和美国辉瑞公司合作,有了大笔资金支持。同时还拉来了MacLachlan领导的LNP团队。
(Weissman和Karikó)
mRNA技术团队,和mRNA“防弹衣”团队首次聚集到了一起。
中国科学家发布了病毒的DNA测序。各国的研究人员就可以在此基础上进一步研究对应所需的mRNA,从而在实验室里合成出来。
再用卡里科和魏斯曼当年发明的方法对mRNA进行修饰,以绕过人体的免疫机制。
随后又用了MacLachlan领导团队的LNP技术,把修饰过的mRNA包进磷脂保护层中。从而制成了疫苗。
在各路资源和资金的加持下,最快的公司才花了10周就开始了小鼠实验。
2020年的4月开始了第一次人体临床实验。
后面欧美主要的疫苗都是莫德纳和BioNTech-辉瑞两个公司的mRNA疫苗..
如今,Karikó和Weissman博士因为当年的mRNA修饰技术获得诺贝尔诺贝尔生理学或医学奖。
拯救成千上万生命的mRNA疫苗因他们的研究得以诞生。
未来,艾滋病,各种癌症,罕见病疫苗和药物,也可能在他们奠定的mRNA基石下得以诞生。
目前已经有不少临床研究在用mRNA做癌症的疫苗。包括黑色素瘤、胰腺癌和肺癌的mRNA疫苗。在临床试验中的效果都很不错。
感谢Karikó的坚持不懈,感谢Weissman的慧眼识珠,此刻,他们是名副其实的人类之光!