新研究揭示了COVID-19免疫反应是如何损害大脑的

在发表于《Brain》的NIH的一项研究中，来自美国国家神经疾病和中风研究所(NINDS)的研究人员检查了9名在感染该病毒后突然死亡的人的大脑变化。

科学家们发现有证据表明，抗体--免疫系统为应对病毒和其他入侵者而产生的蛋白质--参与了对大脑血管内壁细胞的攻击，而这导致了炎症和损害。跟该小组的早期研究一致，SARS-CoV-2在患者的大脑中没有被检测到，这表明该病毒没有直接感染大脑。

了解SARS-CoV-2感染如何引发脑损伤可能有助于开发治疗那些出现挥之不去的神经系统症状的COVID-19患者的方法。

NINDS临床主任、该研究的资深作者Avindra Nath医学博士说道：“患者经常出现COVID-19的神经系统并发症，但对其潜在的病理生理过程还不甚了解。我们以前在尸检时显示了患者大脑中的血管损伤和炎症，但我们不了解损伤的原因。我认为在这篇论文中，我们已经获得了对事件串联的重要见解。”

Nath博士和他的团队发现，为应对COVID-19而产生的抗体可能错误地针对对血脑屏障至关重要的细胞。紧密的内皮细胞有助于形成血脑屏障，它可以防止有害物质进入大脑，同时允许必要物质通过。大脑血管中的内皮细胞受损可导致蛋白质从血液中泄漏。这导致一些COVID-19患者的出血和血块并可能增加中风的风险。

科学家们首次在COVID-19患者的大脑内皮细胞表面观察到免疫复合物的沉积--当抗体结合抗原（外来物质）时形成的分子。这种免疫复合物可以引发炎症进而导致组织损伤的发生。

该研究建立在他们之前的研究基础上，此前的研究发现了由血管变薄和渗漏引起的大脑损伤的证据。他们怀疑，这种损害可能是由于身体对病毒的自然炎症反应造成。

为了进一步探索这种免疫反应，Nath博士和他的团队检查了先前研究中的一部分病人的脑组织。这九个人的年龄从24岁到73岁不等，他们被选中是因为根据脑部结构扫描，他们显示出大脑中的血管损伤迹象。这些样本跟10名对照组的样本进行了比较。研究小组使用免疫组化技术观察了神经炎症和免疫反应，这种技术使用抗体来识别组织中的特定标记蛋白。

正如他们早期的研究一样，研究人员发现了血管渗漏的迹象，其依据是存在通常不会穿过血脑屏障的血液蛋白。这表明，血脑屏障中内皮细胞之间的紧密连接受到了损害。

Nath博士和他的同事发现了表明内皮细胞损伤可能是由于免疫反应的证据。这些观察表明，抗体介导的攻击激活了内皮细胞。当内皮细胞被激活时它们会表达称为粘附分子的蛋白质，进而导致血小板粘在一起。在脑组织样本的内皮细胞中发现了高水平的粘附分子。

“内皮细胞的激活带来了粘在血管壁上的血小板，并导致血块的形成和渗漏的发生。与此同时，内皮细胞之间的紧密连接被破坏，这导致它们发生泄漏，”Nath解说道，“一旦发生渗漏，巨噬细胞等免疫细胞可能会来修复损害从而引发炎症。这反过来又导致了对神经元的损害。”

研究人员发现，在内皮细胞受损的区域，300多个基因的表达量减少，而6个基因的表达量增加。这些基因跟氧化压力、DNA损伤和代谢失调有关。这可能为跟COVID-19有关的神经系统症状的分子基础提供线索并提供潜在的治疗目标。

总而言之，这些发现使人们深入了解了COVID-19感染后损害大脑的免疫反应。但目前仍不清楚免疫反应的目标是什么抗原，因为在大脑中没有检测到病毒本身。针对SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体有可能跟病毒用来进入细胞的ACE2受体结合。不过研究人员需要进行更多的研究来探索这一假设。

此外，该研究还可能对理解和治疗COVID-19后的长期神经系统症状产生影响，这些症状包括头痛、疲劳、味觉和嗅觉丧失、睡眠问题以及“脑雾”。如果研究中的病人活了下来，研究人员认为他们很可能会发展成长COVID。

Nath博士说道：“很可能这种相同的免疫反应会在Long COVID患者中持续存在，进而导致神经元损伤。可能有一个小的惰性免疫反应正在持续，这意味着免疫调节疗法可能有助于这些患者。所以这些发现具有非常重要的治疗意义。”

这些结果表明，旨在防止研究中观察到的免疫复合物发展的治疗方法可能是治疗COVID后神经系统症状的潜在疗法。